慢性HBV感染者核苷(酸)类药物的有限治疗恐非未来可及的目标

干扰素及其后上市的强效核苷(酸)类似物(NA)用于治疗慢性乙型肝炎(CHB)是肝病领域的突破性进展。毫无疑问,降低病毒载量、实现HBeAg血清转换以及在部分病例HBsAg血清转换后,可以减轻肝脏炎症、减缓肝纤维化以及降低发生肝细胞癌(HCC)的风险,改善患者预后。然而,疗程和治疗终点仍然存在争议,特别是对那些HBsAg持续阳性的患者。EASL和AASLD指南推荐NA的有限疗程适用于部分CHB亚组患者,即在无肝硬化的HBeAg阳性患者,治疗后HBV DNA达到不可测、转氨酶恢复正常,并在HBeAg血清转换后继续巩固治疗6~12个月或更长时间。但对HBeAg-/抗-HBeAg+患者在转氨酶复常和HBV DNA不可测后是否可以停药则未能达成明确的共识,此类患者在中止治疗后大多会出现病毒再复制,通常需要长期治疗,且疗程也无统一认识。尽管有少数患者在经过数年治疗后出现了HBsAg血清转换,但对绝大多数患者而言,完全消除HBV持续感染、清除肝细胞内cccDNA,仍然是一个不确定的治疗目标。在HBV血清标志物动力学基础上建立的数学模型,已可预测NA抗病毒治疗和清除HBV的时间。

循环血HBV DNA定量分析和HBsAg定量检测,近年来均作为生物标志物用来监测抗病毒疗法的应答,前者费用较高,后者相对价廉。在抗病毒治疗过程中,血清HBsAg水平快速下降提示持久病毒学应答(SVR),并预示其后出现抗-HBs,此被认为NA抗病毒治疗的合适终点。因此,对HBsAg水平作定量监测被视作个体化治疗的一种新手段,并用于预测抗病毒的疗程,但尚未被广泛认同。临床实践中能否将HBsAg定量分析作为病毒复制的替代指标存在以下争议:(1)在被感染肝细胞内,HBsAg经两个不同的途径产生:一是细胞核内cccDNA转录子的翻译产物;二是整合到染色体的、HBV DNA编码包膜蛋白转录基因的翻译产物。(2)实验表明,无论是否存在拉米夫定,a干扰素、g干扰素以及TNF都能抑制整合了HBV DNA的肝细胞产生HBsAg。所以,HBsAg水平下降并不一定意味着病毒颗粒减少。(3)经典的免疫分析技术检测到的HBsAg,不能区分来自病毒颗粒表面的HBsAg和无感染性的球形或丝状HBsAg,而与前者相比,后者的合成量很大。据此,HBsAg定量分析可能会高估了病毒复制水平。继这些争议之后,一个国际专家小组于2011年在J Hepatol发表了一项建议,指出:“在临床实践中,应当将血清HBsAg水平检测与HBV DNA定量分析同时开展,而不是作为HBV DNA的替代指标”。综上,尽管对HBsAg定量分析的意义仍存有保留看法,但其已经逐渐成为CHB患者抗病毒治疗应答反应的补充和相对价廉的监测指标。

最近J Hepatol上发表了Chevaliez及其同事的研究成果。他们采用了一种数学模型,评估HBsAg定量检测在CHB患者NA抗病毒治疗中预测疗程的应用价值。组织学确诊的HBsAg阳性且多种病毒基因型的30例CHB患者,采用不同的NAs治疗,随访10年以上。用罗氏COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan技术和雅培的Architect技术分别检测HBV DNA和HBsAg。将每一例患者至少4年的HBsAg动力学数据制作线性回归模型。中位随访观察时间为102个月。结果发现,NA治疗后HBsAg的下降呈现三种模式:(1)在HBV DNA可检测和不可检测相均持续降低;(2)仅在HBV DNA可检测的时段下降;(3)仅在HBV DNA不可测阶段下降。根据该回顾性分析资料建立的数学模型,提示NAs清除HBsAg的中位时间为52.2年。又据此分析,采用当前可供的最强效NAs治疗CHB,大多数患者的疗程需要长达数十年甚至终身。此外,至少在当前还很难预见现今使用的NAs能否彻底清除HBV cccDNA。假如该预测模型的可靠性得到证实,并能够进一步精准化,随之而来的医学和经济价值将是巨大的,除非将来开发了诸如靶向基因清除cccDNA或提升HBV免疫控制效果的新疗法。

这项颇为有趣的研究资料和数据显示,NAs治疗期间,HBV DNA和HBsAg水平的动力学参数并非一定是平行的关系。这种“分离”现象再次揭示,肝细胞内HBV复制产生的HBsAg和整合的HBV序列编码产生的包膜蛋白是很难区分的。因此,不能将HBsAg定量监测视为HBV基因组DNA检测的替代手段,也不可用作确证肝细胞内cccDNA的清除。

该研究存在不少局限性,比如缺乏治疗前HBsAg和HBV DNA的基线值以及启用NAs治疗前一定时间段的监测值。不过,在相当长的时间段内观察到“HBV DNA持续下降而HBsAg水平的下降相对缓慢”这样一种现象,弥补了治疗前数据不足的缺陷。无论如何,我们须知在跨度很长的时间内,招募并监测足够样本量和同质性很强的患者队列并非易事,因为在这段时间内,新的抗病毒药物有可能被开发,从而改变治疗策略。

Chevaliez等的研究资料还囊括了病毒复制动力学及其与包膜蛋白分泌之间的关系,已非本述评可以涵盖到的。

未来,核苷/核苷酸类似物的有限治疗,尤其是对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,可能不是可及的目标。当然,这个结论并非弱化近年来在抑制乙肝病毒复制、改善慢性乙型肝炎预后方面取得的辉煌成就。完全清除HBV持续感染仍然是我们强烈追求的目标。

 

 上海第二军医大学长征医院感染科 缪晓辉
J Hepatol 2013年第58卷第4期

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