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论著
发热伴血小板减少综合征死亡危险因素分析
中华传染病杂志, 2017,35(06): 336-340. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2017.06.004
摘要
目的

通过对中国东部沿海发热伴血小板减少综合征(SFTS)高发区舟山市患者的临床特点及致死危险因素进行分析,以期降低该病致死率。

方法

回顾性分析2011年6月至2016年6月温州医科大学附属舟山医院收治的107例SFTS患者的临床资料。根据其预后分为SFTS存活组和死亡组,采用病例对照的研究方法对两组的临床特征及实验室检查结果进行分析,评估预后相关危险因素。正态分布的计量资料比较采用独立样本t检验,偏态分布的采用Kolmogorov-Smirnov Z检验;两组分类资料比较采用卡方检验;对相关危险因素进行受试者工作特征(ROC)曲线分析和多因素非条件Logistics回归分析。

结果

107例患者中死亡17例,病死率为15.9%。SFTS死亡组患者2种及以上基础疾病、意识障碍、活化部分凝血活酶时间(APTT)、CK、乳酸脱氢酶(LDH)、序贯性器官功能衰竭评分(SOFA)均显著高于生存组(均P<0.05);死亡组患者Ca2+、纤维蛋白原(FIB)水平均显著低于存活组(均P<0.05)。将上述各组计量指标进行ROC曲线分析,计算出其截断值(cut-off值),将其作为最佳诊断阈值纳入多因素Logistics回归分析,结果显示Ca2+<1.625 mmol/L、APTT>73.45 s、SOFA评分>9是影响SFTS患者预后的独立危险因素(OR值分别为6.947、8.459和11.770,均P<0.05)。

结论

血Ca2+、APTT、SOFA评分是影响SFTS患者预后的独立危险因素,对预后评价具有一定的诊断价值。

引用本文: 曾庆球, 王秋景, 张剑静, 等.  发热伴血小板减少综合征死亡危险因素分析 [J]. 中华传染病杂志,2017,35( 6 ): 336-340. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2017.06.004
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发热伴血小板减少综合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS)是近年来我国新发现的一种由发热伴血小板减少综合征病毒(severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus, SFTSV)感染所引起的自然疫源性疾病[1,2]。该病例主要分布在河南、山东、湖北、安徽、辽宁、浙江、江苏7省,占全国病例总数的99.3%,病死率约为7.9%,发病率有逐年升高趋势[3]。目前除中国外,韩国、日本、美国等国家也有类似病例报告[4,5,6]。舟山海岛在2011年7月网络直报了浙江省首例SFTSV感染病例,至2016年6月共确诊107例,为浙江省SFTS病例报告较多的地区。本文通过对中国东部沿海舟山海岛地区SFTS患者的临床特点和死亡危险因素进行分析,以期对该病早期干预、改善预后提供帮助。

对象与方法
一、研究对象

将2011年6月至2016年6月期间107例经舟山市CDC SFTSV核酸检测确诊SFTS的温州医科大学附属舟山医院住院患者临床资料纳入研究。其中男41例,女66例,年龄40~86岁,平均(65.5±10.6)岁。根据患者预后情况分为SFTS死亡组(17例)和SFTS存活组(90例),进行病例对照研究。

SFTS诊断标准:根据2010年国家卫生部《发热伴血小板减少综合征防治指南(2010版)》[7]的诊断标准。疑似病例:有流行病学史(流行季节在丘陵、林区、山地等地工作、生活或旅游史等或发病前2周内有被蜱叮咬史),发热等临床表现,且外周血血小板计数及白细胞计数降低者。确诊病例定义为疑似病例具备下列之一者:①SFTSV核酸检测阳性;②检测SFTSV IgG抗体阳转或恢复期滴度较急性期呈4倍以上增高;③分离到SFTSV。

二、研究方法

收集并记录所有入组SFTS患者临床资料。一般资料:性别、年龄。基础疾病:高血压、糖尿病、心脏病、慢性肺疾病、慢性肝病、慢性肾病、自身免疫性疾病、肿瘤等。临床表现:发热(体温>38.5 ℃)、乏力、纳差、咳嗽、咳痰、头晕、头痛、胸痛、心悸、恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、皮肤瘀斑及瘀点、局部淋巴结肿大。意识障碍:本研究病例主要表现为神志淡漠,反应迟钝,谵妄,甚至进入昏迷状态,并且Glasgow评分<15。肝损伤:主要表现为肝区压痛,转氨酶明显升高,部分患者有黄疸、白蛋白降低,PT延长。心肌损伤:主要表现为心悸,部分患者有胸痛,心肌酶谱明显升高,肌钙蛋白升高不明显,心电图提示心律失常,部分心脏多普勒超声提示心功能减退。肺部感染:主要表现为咳嗽、咳痰,肺部可闻及啰音,胸部影像学提示肺部炎性反应。胰腺炎:多数患者症状较轻,主要表现为上腹痛及压痛,血、尿淀粉酶及脂肪酶升高,腹部影像学提示胰腺炎性反应。实验室检查结果、转归等进行回顾性分析。

三、统计学分析

采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析,其中正态计量资料用±s表示,偏态计量资料用M(P25P75)表示;正态分布的两组计量资料比较采用独立样本t检验,偏态分布的两组计量资料比较采用Kolmogorov-Smirnov Z检验;两组分类资料比较采用卡方检验;对相关危险因素进行受试者工作特征(ROC)曲线分析和多因素非条件Logistics回归分析。P<0.05为差异有统计学意义。

结果
一、SFTS存活组和死亡组基本资料比较

SFTS存活组与死亡组年龄、性别构成的差异均无统计学意义(均P>0.05),死亡组患者合并2种及以上基础疾病比例显著高于存活组(P<0.05)。见表1

表1

SFTS存活患者与死亡患者基本资料比较

表1

SFTS存活患者与死亡患者基本资料比较

组别例数年龄(岁,±s)男/女(例/例)合并2种及以上基础疾病(例)
SFTS存活组9065.0±10.427/6328
SFTS死亡组1768.5±11.67/1010
检验值 t=-1.277χ2=0.824χ2=4.795
P 0.2040.3640.029

注:SFTS为发热伴血小板减少综合征

二、SFTS存活组和死亡组临床特征比较

SFTS死亡组患者发生意识障碍比例显著高于存活组,差异有统计学意义(P<0.05);两组患者在发热、恶心/呕吐、肌痛、淋巴结肿大、肝损伤、心肌损伤、肺部感染、胰腺炎构成比的差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表2

表2

SFTS存活患者与死亡患者临床特征比较(例)

表2

SFTS存活患者与死亡患者临床特征比较(例)

组别例数发热(>38.5 ℃)恶心/呕吐肌痛意识障碍淋巴结肿大肝损伤心肌损伤肺部感染胰腺炎
SFTS存活组9062462586176704535
SFTS死亡组17131077111717127
χ2 0.3920.3411.2259.833a0.0611.828a3.299a2.4350.031
P 0.5310.5590.2680.0020.8040.1760.0650.1190.859

注:SFTS为发热伴血小板减少综合征;a为卡方检验校正公式统计所得χ2

三、SFTS存活组和死亡组实验室生物化学检查结果比较

SFTS死亡组与存活组Ca2+、FIB、APTT、LDH、CK的差异有统计学意义(均P<0.05),而血小板计数、白细胞计数、D-二聚体的差异无统计学意义(均P>0.05)。见表3

表3

SFTS存活患者与死亡患者血液生物化学检查结果比较

表3

SFTS存活患者与死亡患者血液生物化学检查结果比较

指标SFTS存活组(90例)SFTS死亡组(17例)检验值P 
Ca2+(mmol/L,±s)1.82±0.141.70±0.18t2.730<0.01
FIB(g/L,±s)2.31±0.561.68±0.44t3.740<0.01
APTT(s,±s)47.95±12.7791.48±13.27t-12.812<0.01
PLT(×109/L,±s)35.92±20.4424.08±13.14t1.9400.056
WBC(×109/L,±s)1.51±0.701.38±0.46t0.5970.552
CK[U/L,M(P25P75)]566.5(256.8,1 145.5)1 479.5(721.3,2 510.5)Z-1.4060.038
LDH[U/L,M(P25P75)]641.5(403.3,1 140.0)1 340.5(1 017.0,2 130.3)Z-2.026<0.01
D-二聚体[μg/L,M(P25P75)]1270.0(617.3,3 377.5)1288.5(913.5,4167.8)Z-0.8480.469

注:SFTS为发热伴血小板减少综合征;M(P25,P75)为中位数(第25百分位数,第75百分位数);FIB为纤维蛋白原;APTT为活化部分凝血活酶时间;PLT为血小板计数;WBC为白细胞计数;CK为肌酸激酶;LDH为乳酸脱氢酶

四、SFTS存活组和死亡组序贯性器官功能衰竭(SOFA)评分的比较

SFTS死亡组患者SOFA评分显著高于存活组(14.18±2.43比5.06±3.32),差异有统计学意义(t=10.778,P<0.01)。

五、SFTS患者预后危险因素分析

将SFTS存活组和死亡组患者差异有统计学意义的指标进行ROC曲线分析,见表4。进一步将ROC曲线中有统计学意义的资料作为死亡危险预测指标,计算出其截断值(cut-off值)并将其作为最佳诊断阈值纳入多因素Logistics回归分析。统计结果显示,Ca2+<1.625 mmol/L、APTT>73.45 s、SOFA评分>9为SFTS患者的独立死亡危险因素(均P<0.05)。见表5

表4

SFTS患者预后受试者工作特征曲线分析

表4

SFTS患者预后受试者工作特征曲线分析

指标曲线下面积P95%可信区间截断值
Ca2+(mmol/L)0.743<0.010.539~0.8941.625
FIB(g/L)0.788<0.010.676~0.9001.915
APTT(s)0.993<0.010.981~1.00073.450
CK (U/L)0.6710.0260.533~0.8081 200.000
LDH (U/L)0.824<0.010.741~0.906989.000
SOFA评分0.958<0.010.923~0.9949.500

注:SFTS为发热伴血小板减少综合征;FIB为纤维蛋白原;APTT为活化部分凝血活酶时间;CK为肌酸激酶;LDH为乳酸脱氢酶;SOFA为序贯性器官功能衰竭评分

表5

SFTS患者预后多因素Logistics回归分析

表5

SFTS患者预后多因素Logistics回归分析

危险因素χ2相对危险度值95%可信区间P
Ca2+ <1.625 mmol/L4.2786.9471.107~43.6070.039
FIB<1.915 g/L1.5383.5420.480~26.1460.215
APTT>73.45 s5.1628.4591.341~53.3630.023
LDH>989 U/L1.4263.3200.463~23.7980.232
CK>1 200 U/L0.0391.2280.160~9.4220.843
SOFA评分>96.37511.7701.736~79.7970.012
意识障碍1.0082.7620.380~20.0580.315
合并2种及以上基础疾病0.3701.7420.291~10.4330.543

注:SFTS为发热伴血小板减少综合征;FIB为纤维蛋白原;APTT为活化部分凝血活酶时间;CK为肌酸激酶;LDH为乳酸脱氢酶;SOFA为序贯性器官功能衰竭评分

讨论

SFTS作为近年来一种新发现的感染性疾病,其具体发病机制仍不明确。目前认为SFTSV的主要致病特征是抑制宿主免疫反应、病毒快速复制与多器官功能衰竭[8]。有研究认为,SFTSV病毒载量与病情严重程度相关。研究提示,SFTSV感染引起的宿主细胞因子风暴可能参与了SFTS患者的免疫病理损伤[9,10]。据文献报道,SFTS临床表现不典型,主要表现为发热,伴乏力、纳差,恶心、呕吐,部分病例可有头痛、肌肉酸痛、腹泻,少数病情危重,可出现意识障碍、皮肤瘀斑、口腔出血、肺出血、消化道出血等,并发症发生率较高,可因多器官功能衰竭而死亡[10]。最近的一项研究提示,舟山海岛地区SFTSV以B基因型为主,与韩国、日本类似,而中国内陆则以F、A、D基因型为主,通过系统地理学分析提示,B基因型可能起源于韩国,传播至舟山海岛和日本[11]。因此本研究认为舟山海岛SFTS在病毒学上可能存在区域特点,不完全同于内陆地区。回顾温州医科大学附属舟山医院收治的107例SFTS住院患者,死亡17例,病死率达15.9%,与文献报道的病死率为12%~30%相仿[12],但高于目前全国7.9%的平均水平。

从本研究的SFTS患者资料来看,两组的性别和年龄构成差异均无统计学意义,提示性别、年龄不是其死亡危险因素。两组的基础疾病存在统计学差异,但进一步的多因素Logistics回归分析提示其为非独立危险因素,尚不能认为患2种及以上基础疾病会增加住院患者的死亡风险。目前普遍认为出现意识障碍的患者预后较差[13,14],可能与SFTSV导致病毒性脑炎损伤脑组织有关,或是并发脑出血的表现。本研究出现意识障碍的15例患者中脑脊液检查9例,其中5例符合病毒性脑炎改变,但未在脑脊液中检测到SFTSV核酸。目前尚未发现有关脑组织病毒核酸及病理方面的研究,故SFTSV能否透过血脑屏障直接侵犯脑组织有待进一步研究分析。本研究17例死亡患者中有4例出现脑出血,均伴有意识障碍。SFTS患者并发脑出血可能是在动脉硬化的基础上由于肝功能严重受损凝血因子合成减少导致凝血功能障碍以及血小板显著降低有关。本研究在单因素分析中发现,意识障碍在两组患者差异存在统计学意义,但多因素回归分析尚不能认为意识障碍是SFTS患者的独立死亡危险因素。低钙血症已被证明可发生于其他感染性疾病,如登革热、钩端螺旋体病和疟疾,严重感染更常见,但其详细机制尚不明确[15]。本研究17例死亡患者中有7例并发胰腺炎,血Ca2+均明显降低,提示低钙血症可能与SFTS并发胰腺炎有关。国外研究已有报道,在病毒感染的心肌细胞中Ca2+的失衡可能直接促进心肌炎的发生[15]。本研究多因素回归分析提示,血Ca2+降低是该病的死亡危险因素之一。及时纠正Ca2+的水平能够对抗心肌的损伤,从而减少心肌炎的发生。本研究中SFTS患者常并发心肌损伤(80.4%),考虑SFTSV感染后引起病毒性心肌炎,其临床特点包括心电图改变(窦性心动过缓/过速,ST段改变,T波倒置),舒张、收缩功能障碍和CK、CKMB、LDH等心肌酶谱水平升高。SFTS患者并发肝功能损伤亦很常见(86.9%),血清AST、ALT、LDH明显升高。由于CK、LDH、AST、ALT等酶学指标缺乏特异性,同时存在于人体多种器官组织中,绝大多数SFTSV感染患者均有不同程度的升高。实验室检测指标中发现血小板计数、FIB进行性降低,APTT延长。通过多因素回归分析发现,APTT延长是患者死亡危险因素之一。早期及时应用肝素抗凝治疗,对防治SFTS并发弥散性血管内凝血进行性发展具有重要意义。日本学者通过对SFTS死亡病例进行尸体解剖研究发现,在患者的心、肺、肝、脾、肾、局部淋巴结等组织中均可检测到病毒核酸[16]。此外,我国学者通过建立动物模型研究发现,在被SFTSV感染小鼠的肝、脾、肾等组织中检测到该病毒核酸及相关的病理改变[17]。以上研究提示SFTSV具有泛嗜性,可侵犯人体多种器官组织,导致器官功能障碍。本研究通过对SOFA评分发现,死亡组患者SOFA评分显著高于存活组,为该病的死亡危险因素之一。有研究认为,细胞因子介导的炎性反应在疾病进展中起重要作用[18]。本研究为临床回顾性研究,未对细胞因子进行检测分析,有待进一步研究。

对于该病,目前没有确切的有效药物,临床以对症治疗为主。韩国研究人员通过联合应用血浆置换及利巴韦林对两例重症患者进行治疗并取得了成功[19]。日本的最近一项研究证明法匹拉韦(Favipiravir)在动物体内外试验中均可有效抑制SFTSV复制,其作用效果比利巴韦林更明显,是一种潜在的有效治疗药物[20]

综上所述,Ca2+<1.625 mmol/L、APTT>73.45 s、SOFA评分>9是影响SFTS患者预后的独立危险因素,对预后评价具有一定的诊断价值。临床上可依据以上指标对SFTS患者预后进行评估,进而及时、合理地采取有效措施进行干预。

参考文献
[1]
YuXJ, LiangMF, ZhangSY, et al. Fever with thrombocytopenia associated with a novel bunyavirus in China[J]. N Engl J Med, 2011, 364(16): 1523-1532. DOI: 10.1056/NEJMoa1010095.
[2]
李德新发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒概述[J].中华实验室和临床病毒学杂志201125(2):81-84. DOI:10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2011.02.001.
[3]
李昱周航牟笛中国2011-2014年发热伴血小板减少综合征流行特征分析[J].中华流行病学杂志201536(6):598-602. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2015.06.013.
[4]
KimKH, YiJ, KimG, et al. Severe fever with thrombocytopenia syndrome, South Korea, 2012[J]. Emerg Infect Dis, 2013, 19(11): 1892-1894. DOI: 10.3201/eid1911.130792.
[5]
HayasakaD, ShimadaS, AokiK, et al. Epidemiological survey of severe fever with thrombocytopenia syndrome virus in ticks in Nagasaki, Japan[J]. Trop Med Health, 2015, 43(3): 159-164. DOI: 10.2149/tmh.2015-01.
[6]
McMullanLK, FolkSM, KellyAJ, et al.A new phlebovirus associated with severe febrile illness in Missouri [J]. N Engl J Med, 2012, 367(9): 834-841. DOI: 10.1056/NEJMoa1203378.
[7]
中华人民共和国卫生部发热伴血小板减少综合征防治指南(2010版)[EB/OL](2010-10-08)[2016-11-23]. http://www.moh.gov.cn/mohwsyiibgs/s8348/201010/49272.shtml.
[8]
LiuQ, HeB, HuangSY, et al. Severe fever with thrombocytopenia syndrome, an emerging tick-borne zoonosis[J]. Lancet Infect Dis, 2014, 14(8): 763-772. DOI: 10.1016/S1473-3099(14)70718-2.
[9]
韩亚萍董莉孔练花病毒载量和细胞因子在发热伴血小板减少综合征致病机制中的作用[J].中华传染病杂志201432(9):538-544. DOI:10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2014.09.009.
[10]
SunY, JinC, ZhanF, et al. Host cytokine storm is associated with disease severity of severe fever with thrombocytopenia syndrome [J]. J Infect Dis, 2012, 206(7): 1085-1094. DOI: 10.1093/infdis/jis452.
[11]
FuY, LiS, ZhangZ, et al. Phylogeographic analysis of severe fever with thrombocytopenia syndrome virus from Zhoushan Islands, China: implication for transmission across the ocean[J/OL]. Sci Rep, 2016, 6: 19563(2016-01-25)[2016-11-23]. https://www.nature.com/articles/srep19563. DOI: 10.1038/srep19563.
[12]
LiuY, LiQ, HuW, et al. Person-to-person transmission of severe fever with thrombocytopenia syndrome virus[J]. Vector Borne Zoonotic Dis, 2012, 12(2): 156-160. DOI: 10.1089/vbz.2011.0758.
[13]
ShinJ, KwonD, YounSK, et al. characteristics and factors associated with death among patients hospitalized for severe fever with thrombocytopenia syndrome, South Korea, 2013[J]. Emerg Infect Dis, 2015, 21(10): 1704-1710. DOI: 10.3201/eid2110.141928.
[14]
蒋舒玉吕菁君魏捷新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征预后相关性分析[J].中华急诊医学杂志201524(4):380-385. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2015.04.009.
[15]
ShivanthanMC, RajapakseS. Dengue and calcium[J]. Int J Crit Illn Inj Sci, 2014, 4(4): 314-316. DOI: 10.4103/2229-5151.147538.
[16]
HirakiT, YoshimitsuM, SuzukiT, et al. Two autopsy cases of severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS) in Japan: a pathognomonic histological feature and unique complication of SFTS [J]. Pathol Int, 2014, 64(11): 569-575. DOI: 10.1111/pin.12207.
[17]
JinC, LiangM, NingJ, et al.Pathogenesis of emerging severe fever with thrombocytopenia syndrome virus in C57/BL6 mouse model [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109(25): 10053-10058. DOI: 10.1073/pnas.1120246109.
[18]
DengB, ZhangS, GengY, et al. Cytokine and chemokine levels in patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome virus [J/OL]. PLoS One, 2012, 7(7): e41365(2012-07-24)[2016-11-23]. http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0041365. DOI: 10.1371/journal.pone.0041365.
[19]
OhWS, HeoST, KimSH, et al. Plasma exchange and ribavirin for rapidly progressive severe fever with thrombocytopenia syndrome [J]. Int J Infect Dis, 2014, 18: 84-86. DOI: 10.1016/j.ijid.2013.08.011.
[20]
TaniH, FukumaA, FukushiS, et al. Efficacy of T-705 (Favipiravir) in the Treatment of Infections with Lethal Severe Fever with Thrombocytopenia Syndrome Virus[J/OL]. mSphere, 2016, 1(1): e00061-15(2016-01-06)[2016-11-23]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4863605/. DOI: 10.1128/mSphere.00061-15.
 
 
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