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论著
拉替拉韦在接受美沙酮替代治疗的人类免疫缺陷病毒阳性者有效性及安全性评价研究
中华传染病杂志, 2017,35(06): 352-356. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2017.06.007
摘要
目的

探索含整合酶抑制剂拉替拉韦(RAL)的抗病毒治疗方案在美沙酮替代治疗患者中的临床疗效和安全性。

方法

2010年1月至2010年11月在云南省昆明市和湖北省衡阳市的2家HIV定点诊疗机构入组30例准备开始抗HIV治疗同时正在使用美沙酮维持治疗的HIV感染者/艾滋病患者,给予RAL和替诺福韦(TDF)、拉米夫定(3TC)联合抗病毒治疗。在48周随访过程中对患者开始抗病毒治疗后美沙酮治疗的调整、戒断反应的发生以及抗病毒治疗的安全性和有效性进行观察和评价。

结果

2010年1月至2010年11月2家HIV定点诊疗机构中共入组患者30例,平均年龄(39±6)岁,其中男性22例(73.3%),汉族29例(97%)。抗病毒治疗启动时的CD4T淋巴细胞计数为(210±110)/μL,90%合并HCV感染。28例研究过程中未失访患者纳入主要终点分析。抗病毒治疗启动后的前4周内,5例患者(17.8%)出现阿片类戒断症状并增加了美沙酮的剂量。治疗24周和48周,CD4T淋巴细胞计数增加的均值分别为(136±71)/μL和(185±88)/μL。得到有效HIV-1 RNA检测结果的患者中,治疗24周和48周分别有82.6%(19/23)和95.8%(23/24)患者血浆HIV-1 RNA <50拷贝/mL。4例患者(13.3%)报告了6起不良反应,严重程度为1~2级。

结论

RAL和TDF、3TC组成的抗病毒方案在美沙酮维持治疗人群使用时,对美沙酮治疗的影响小,安全性和优效性良好,可以作为一种理想的治疗选择。

引用本文: 张峣, 谢荣惠, 李慧琴, 等.  拉替拉韦在接受美沙酮替代治疗的人类免疫缺陷病毒阳性者有效性及安全性评价研究 [J]. 中华传染病杂志,2017,35( 6 ): 352-356. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2017.06.007
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静脉药瘾是我国HIV传播的重要途径之一。在广西壮族自治区、云南省、四川省、新疆维吾尔自治区等HIV感染率较高的地区,静脉药瘾人群中HIV的传播更不容忽视[1]。我国HIV感染者中约25%为静脉药瘾人群[2],因此,该人群一直是我国艾滋病防治工作的重点目标人群之一。

在静脉药瘾人群中,美沙酮维持治疗可以有效减少静脉药瘾的频率,从而对控制艾滋病等血源性传染病的传播起到有益的作用。作为国家预防艾滋病的重要策略,我国成功建立了美沙酮门诊网络体系,通过加强美沙酮门诊工作和国家免费抗病毒治疗项目的结合,可以更好地扩大抗病毒治疗的覆盖率并提高患者的治疗依从性[3],减少病死率和HIV传播[4,5]。美沙酮和抗病毒药物如非核苷类反转录酶抑制剂(non-nucleooside reverse transcriptase inhibitors,NRTI)和蛋白酶抑制剂(protease inhibitor,PI)之间存在交互作用。与上述药物联合使用时,美沙酮的血药浓度会显著降低,因而多数患者会出现相应的阿片类药物戒断症状[6,7,8]。我国常用的一线抗艾滋病病毒药物包括NRTI中的奈韦拉平(Neviapine,NVP)和依非韦伦(Efavirdine,EFV)。二线药物主要是PI中的洛匹那韦/利托那韦(Lopinavir/Ritonavir,LPV/r)[9]。以往研究显示,正在接受美沙酮维持治疗的患者开始使用含有NVP或EFV的抗病毒治疗方案后,70%~90%出现戒断症状,美沙酮剂量需要增加15%~30%[10,11,12],治疗依从性也受到严重影响。

拉替拉韦(Raltegravir,RAL)为整合酶抑制剂,在初治艾滋病患者中,其与EFV疗效相当,长期疗效优于EFV,已被多数发达国家列为艾滋病一线药物[13,14,15]。研究显示,RAL对P450细胞色素酶无影响,不增加美沙酮的体内代谢[13]。对于正在接受美沙酮维持治疗的静脉药瘾者,RAL可能是个比较理想的选择。本研究对初治美沙酮替代治疗患者在开始抗病毒治疗后的临床表现进行了系统观察和分析。

对象与方法
一、研究对象

2010年1月至2010年11月在云南省昆明市和湖北省衡阳市的2家HIV定点诊疗机构中就诊的HIV感染者/艾滋病患者(HIV/AIDS)。入选条件:HIV确认试验(蛋白质印迹法)阳性;年龄≥18岁;自愿参与研究,并签署知情同意书;既往未使用过抗艾滋病毒药物,同时符合国家抗病毒治疗的标准;接受美沙酮治疗时间≥8周;基线的血常规、肌酐、肝功能(AST、ALT、TBil低于正常值上限1.5倍)基本正常。排除标准:对选用的抗艾滋病毒药物过敏;接受美沙酮维持治疗<8周;妊娠、哺乳、或在研究期间不愿采取必要的避孕措施;筛查期内发现严重并发症30 d内无法恢复;临床或实验室检查证明有严重的肝炎或肝硬化;因教育水平等因素无法进行临床,依从性和戒断症状的评估无法进行。患者如同时合并HBV或HCV感染,但临床稳定,可以考虑入组。

入组患者给予统一抗病毒治疗方案,RAL 400 mg 2次/d口服,替诺福韦(Tenofovir,TDF)300 mg 1次/d口服,拉米夫定(Lamivudine,3TC)300 mg 1次/d口服。美沙酮在美沙酮门诊进行每日督导服药,美沙酮的剂量调整根据患者的戒断或过量症状进行调整。本研究使用的药物中,TDF、3TC和美沙酮由国家免费抗病毒治疗项目和美沙酮替代治疗项目统一免费提供,RAL由默沙东(中国)提供(生产批号:R1122)。

二、资料收集

对入选患者进行人口学信息收集、临床评估和CD4T淋巴细胞计数检测。研究观察期为48周。美沙酮的戒断症状在入组后第4周使用标准的病史和查体量表进行评价。评估的戒断症状临床表现包括全身症状(寒战、出汗),胃肠道症状(恶心、腹泻、腹痛),肌痛、关节痛、流涕及唾液增多和中枢神经系统症状(震颤、焦虑)[16]。美沙酮戒断或过量的评估结果在每日病程中记录,在研究结束时提取分析。对于艾滋病治疗,患者按照标准国家指南进行随访。具体安排为抗病毒治疗后第2、12周,此后每12周1次随着,并根据临床需要由主管医师安排附加随访。常规验室评估包括血常规,肝、肾功能。HIV-1 RNA水平和CD4T淋巴细胞计数,在基线和其后每3个月进行检测。治疗依从性,每3个月评价1次,由患者自行汇报。上述每次随诊中,对不良反应均进行问卷评价。

主要研究终点为开始抗病毒治疗4周内出现美沙酮戒断症状的患者比例和第4周时与基线美沙酮剂量的差值。同时满足下列条件时,定义为出现戒断症状:①患者出现典型症状;②增加美沙酮剂量后症状得到缓解;③除外其他可能原因,如机会性感染,治疗不良反应等。主要研究终点还包括,抗艾滋病病毒治疗后第24和48周患者CD4T淋巴细胞计数和HIV-1 RNA水平变化,不良反应的发生情况。患者的失访情况作为次要研究终点报告。

二、统计学分析

采用SAS 9.1统计软件对研究人群的资料进行描述。符合正态分布的定量计数资料以均数±标准差表示,非正态分布的定量计数资料用中位数(范围)表示。定性资料以百分比进行统计和展现。美沙酮戒断症状和美沙酮剂量调整情况分析包括全部随访时间≥4周的患者。抗病毒治疗效果分析包括全部随访时间≥24周的患者。抗艾滋病病毒疗效通过计算患者在治疗24和48周的CD4T淋巴细胞计数较治疗前值的增加,和治疗24和48周血浆HIV-1 RNA降至不能检出水平的比例进行评价。

结果
一、研究对象的人口学和临床特征描述

2010年1月至2010年11月2家HIV定点诊疗机构中共入组患者30例,平均年龄(39±6)岁,其中男性22例(73.3%),汉族29例(97%)。受教育持续中位时间为12年。抗病毒治疗启动时的平均CD4T淋巴细胞计数为(210±110)/μL。14位患者(47%)在入组时诊断为艾滋病或CD4 T淋巴细胞计数<200/μL。27位患者(90%)合并HCV感染,7例患者合并HBV感染。患者入组前美沙酮维持治疗持续中位时间为90 d,美沙酮剂量为50(10~120) mg/d。2例患者在抗病毒治疗开始后第8周内退出治疗,原因为复吸(1例)和失访(1例)。

二、美沙酮疗法

28例患者纳入主要终点分析。抗病毒治疗启动后的前4周内,5例患者(17.8%)出现阿片类戒断症状,5例患者(17.8%)增加了美沙酮的剂量,美沙酮剂量增加中位值为1.9(1.0~5.0) mg/d。作为敏感性分析,如将失访患者假设为出现阿片类戒断症状的患者,7例患者(25%)出现阿片类戒断症状。

三、抗艾滋病病毒的疗效

第24周时,未失访的28例患者中,CD4T淋巴细胞计数从基线时的(207±69)/μL升至(343±75)/μL,平均增加(136±71)/μL。第48周时,CD4T淋巴细胞计数为(391±93)/μL,较基线增加(185±88)/μL。其中1例患者第24周时CD4T淋巴细胞计数增加了634/μL,第48周时增加了916/μL。如果将这位受试者的数值作为离群值处理,排除出第24周和第48周的CD4T淋巴细胞计数分析,本研究患者中第24周CD4T淋巴细胞计数增加的均值为(116±69)/μL,第48周为(174±87)/μL。

第24周时,23例患者得到有效HIV-1 RNA检测结果,其中19例(82.6%)患者的血浆HIV-1 RNA降至不能检出水平。第48周时,24例患者得到有效的HIV-1 RNA检测结果,其中23位患者(95.8%)的血浆HIV-1 RNA<50拷贝/mL。1例患者HIV-1 RNA水平为60拷贝/mL。所有患者均达到HIV-1 RNA<400拷贝/mL。

四、RAL的安全性

服用过RAL的30例患者中有4例(13.3%)报告了6起不良反应,严重程度为1~2级。其中乏力2例(33.3%),头痛2例(33.3%),腹泻1例(16.7%),咳嗽1例(16.7%)。对症处理后2周内症状缓解。

讨论

静脉药瘾人群是艾滋病防治的重点人群,无论是为其提供美沙酮替代治疗,还是抗艾滋病毒治疗都存在不少困难和挑战。由于很多抗艾滋病毒药物都对美沙酮的血药浓度有影响,开始抗病毒治疗后患者常出现阿片戒断症状,影响了吸毒人群抗病毒治疗的意愿和疗效。此外,静脉药瘾患者中合并HCV或HBV感染的比例可高达90%,对有肝脏不良反应的药物更加敏感。本研究结果显示,RAL与3TC、TDF组合方案对患者的美沙酮维持治疗影响较小,病毒抑制率和患者免疫功能的回升均比较理想,不良反应出现的比例和严重程度均不大,显示了这个方案在美沙酮维持治疗人群中的优势。

我国关于抗艾滋病治疗药物与美沙酮等阿片替代类药物交互作用的研究较少。国际上已有研究对上述课题进行了系统研究[16]。美沙酮在体内的分解代谢主要通过多种细胞色素酶,如2B6和3A4,的去甲基化作用完成。在体内的半衰期个体差异大,通常在5~130 h。常用的NRTI如NVP和EFV均可以诱导细胞色素酶2B6和3A4,因此增加美沙酮的代谢。阿片类戒断症状通常出现在美沙酮血药浓度降低25%以上的情况下。Bruce等[17]的研究显示,EFV使得美沙酮的受试者工作特征曲线下面积(AUC)下降约57%,而NVP使得美沙酮的AUC下降41%~52%。PI中的LPV/r可导致美沙酮的AUC下降26%~36%。Anderson等[13]在12例HIV阴性的正在接受美沙酮维持治疗的志愿者中药代动力学研究提示,单药RAL对美沙酮的血药浓度基本无影响。此外,合并HCV感染可能会对药物代谢有进一步的影响。本研究观察到17.8%的患者在开始抗病毒治疗后出现了轻度阿片戒断症状,评价需要美沙酮1.9 mg/d的小剂量增加,与上述研究结果相符,也在我国人群中证明了以RAL为骨干药物,以NRTI为抗艾滋病联合治疗方案在美沙酮维持治疗人群中戒断反应发生率低,剂量调整很小。

RAL目前已被列为多数欧美国家的一线用药。Eron等[18]研究显示,RAL 400 mg 2次/d口服的方案略优于1次/d口服的方案,48周的病毒抑制率为89%。Lennox等[19]在566例初治患者中开展的Ⅲ期对照临床试验显示,48周的病毒抑制率可以达到86%。本研究中采用了RAL 400 mg 2次/d口服的方案。在24例未失访且48周时,23例患者达到病毒抑制,同时CD4T细胞计数有显著的增加,提示所选用的抗病毒方案在中国人群中的疗效与报道的结果相近。在药物不良反应方面,本研究观察到的现象也与以往临床试验的结果一致[18,19]。患者在使用RAL与3TC、TDF三药组成的方案后出现不良反应的比例低,分级均较轻。

综合上述,本研究中评估的含RAL的抗病毒方案在研究人群中达到了预期的疗效,不良反应较少,对美沙酮治疗的干扰小。提示该治疗方案可以做为我国美沙酮维持治疗人群的治疗选择之一,尤其是在存在其他药物的禁忌证的患者。由于本研究涉及的样本量较小、观察时间有限,相关数据仍有待在今后的较大规模的长期随访队列中进一步验证。

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